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永仁心医疗:人工心脏技术的历史发展及国内外技术现状

发布日期:2022-05-11 00:06   来源:未知   阅读:

  我国是世界人口第一的大国,随着人口老龄化和人口增长,终末期心脏病患者不断增加。据数据统计,我国罹患心衰的人群占总人口数的1.3%,约有1370万心衰患者。在这些心衰患者中,每年有5%的患者会进展为重症心衰。对于重症心衰,药物治疗的效果不佳,5年生存率仅为20%。心脏移植和人工心脏成为治疗重症心衰患者最有力的手段。受供体和技术限制,全球心脏移植例数增长缓慢,每年全球心脏移植手术量约为5000台,中国心脏移植手术量约为500-600台,因为供心有限,大量心脏病人在等待心脏移植中死亡。

  人工心脏可克服移植供体不足的问题,根据部分或全部替代自然心脏的功能和作用,分为全人工心脏和心室辅助装置,后者成为心衰救治的主战场,目前我国使用的人工心脏产品,主要指的是左心室辅助装置(LVAD)。研究显示,最新左心室辅助装置3年生存率为80%,接近心脏移植效果,在欧美发达国家已广泛使用。国内目前仅有2款产品上市,人工心脏市场方兴未艾,本文梳理了人工心脏技术的发展及目前国内外的主流人工心脏产品技术特点。

  人工心脏是一种复杂的植入式医疗器械,用于替代心脏泵血功能,维持血液循环。

  按照功能分为心室辅助装置(Ventricular Assist Device,VAD)、全人工心脏(Total Artificial Heart,TAH)。心室辅助装置是目前临床应用最广的人工心脏系统,分为左心室辅助装置(LVAD)、右心室辅助装置(RVAD)、介入式心室辅助装置(pVAD)、双心室辅助装置(BiVAD),其中以左心室辅助装置临床应用最广;全人工心脏则能够替代心脏的全部功能,但目前临床应用不广。

  按照人工心脏主体的所在位置,人工心脏又分为植入式和体外式两种,植入式人工心脏针对终末期慢性心衰患者,用于长期的心脏功能替代或支持,而体外式的人工心脏则针对各种原因导致的严重急性心衰患者、高危PCI患者及心源性休克患者的中短期心脏功能支持。

  典型的人工心脏系统由血泵、驱动装置、监控系统、能源四个部分构成,其中血泵是整个系统的最关键部件。根据血泵原理不同,血泵又可分为搏动泵、轴流泵以及离心泵。

  早在20世纪中叶,科学家们就已经开始了人工心脏的研发,由于技术条件的限制,早期的研发在辅助心脏功能和完全替代心脏功能上基本处在两个赛道,直到20世纪末才逐渐形成现在的人工心脏市场形势。

  早期的人工心脏采用一个橡胶囊模仿心脏的收缩、舒张动作,称为“搏动式人工心脏”。其装置本身的耐久性较差,在泵血过程中对血液的损伤较大,导致较高比例的血栓形成、中风等严重并发症,且装置笨重而不便携带,手术侵犯性较高,经皮管道易引起感染。这使得这类人工心脏主要限于用作心脏移植前的过渡手段。80年代后期,由Richard Wampler发明的Hemopump首次用于临床,开启了现代人工心脏的历史。现代人工心脏改变了设计理念,不再模仿心脏的动作,改而直接追求心脏的泵血的功能,由此产生了“轴流泵人工心脏”。轴流式人工心脏采用一个刚性的带有叶片的叶轮,通过一定的支承机构置于完全密闭的泵壳内,叶轮旋转而将血液从泵的入口输送到出口,完成泵功能。轴流泵人工心脏的体积大幅缩小,但Heartmate II同样面临一系列医学问题,其中最重要的即为血液相容性。因体积缩小,需要通过叶轮高速的转动来满足流量输出。轴流泵叶轮的转速非常高,血液在经过血泵的过程中,血液中的细胞和其他有形成分会受到机械损伤。因此在长期使用后,泵内会产生血栓,增加患者脑中风的风险。

  这些原因催生了第三代离心泵的诞生。离心泵叶轮工作效率更高,因此转速可以相应降低,减少血液破坏。另一方面,新一代离心血泵通过不同的技术来避免血液和轴承进行接触。包括磁液悬浮、磁悬浮、纯水悬浮等技术。血液不直接接触轴承,可以进一步减少血栓生成。

  磁液悬浮采用磁悬浮与流体动力悬浮相结合,实现对叶轮的支承。就该类人工心脏称为“磁液混合悬浮式人工心脏”。磁液悬浮是一类经过特别设计的滑动轴承,体现在人工心脏中,就是叶轮转子上设有一个轴承面,它与相对的泵壳内表面(另一个轴承面)之间构成一个微小的二次流道,其中可以进入一层薄薄的起润滑作用的血液,当转子旋转时,这两个轴承面作相对滑动,一开始存在物理接触,但当滑动速度加快到一定程度后,润滑膜中会出现高压力区,将两侧的轴承面撑开,使得它们完全脱离物理接触。

  磁液悬浮式人工心脏在临床应用中出现了较高比例的脑中风,且随着人工心脏在体内工作时间延长,脑中风的发生率越来越高。就此进行的研究较为普遍地认为,在磁液悬浮的二次流道中,血液一方面流速缓慢,另一方面承担负载,受到叶轮的挤压,存在着远远超出生理条件的剪应力,该剪应力可对血液中的有形成分造成机械损伤,从而诱发血栓形成。

  磁悬浮也是一种没有物理接触的支承方式,它通过磁场使得两个隔开一定距离的物体之间产生力的作用(相吸或者相斥)。将磁悬浮技术用于人工心脏,就是通过磁悬浮轴承将叶轮安置在血泵内,叶轮处于悬浮状态,在与泵壳完全脱离接触的情况下高速旋转。叶轮转子四周与泵壳之间存在间隙,血液可以在这些间隙中流动,这样一方面血液流场中的应力较低,从而对血液的机械损伤较低,磁悬浮技术,结合正确的流体力学的设计,避免了轴承和血液的直接接触,提升人工心脏的血液相容性。和磁液悬浮一样,磁悬浮人工心脏存在二次流道,在二次流道里,流速较慢,容易沉积血栓,但磁悬浮因为不需要对血液进行挤压获得作用力,对血液的破坏相对于磁液悬浮较小。磁悬浮的二次流道也比磁液悬浮要宽一些,血液更容易流动。

  美国Thoratec公司(目前已被雅培并购)一直持续进行着超小型全磁悬浮式人工心脏研究,也终于取得了突破。2017年,该公司开发的HeartMate 3成为美国食品药品监督管理局(FDA)批准进入市场的首个全磁悬浮式人工心脏。

  纯水悬浮是通过纯水的作用将叶轮推起,使叶轮悬浮不接触轴承,利用纯水包裹驱动轴,从而避免血液和轴承的直接接触,从而降低血栓生成,延长使用寿命。纯水具有冲刷清洗作用,减少血细胞滞留。另一方面,和磁悬浮及磁液悬浮相比,这种纯水悬浮方式不需要二次流道,降低了血液的破坏和沉积,从而进一步降低血栓的生成。因叶轮不需要包含磁力转子和定子,此类产品血泵腔室更大,叶轮效率更高,可以使用更低的转速,减少叶轮对血液的破坏。

  由日本引进国内的EVAHEART采用纯水悬浮的方式,在2019年获得中国药监局批准上市,也是目前唯一一款获得长期辅助适应症的人工心脏产品。

  1986 年,由Thoratec公司研发的使用搏动式隔膜泵的第一代VAD——Heartmate I首次被植入人体,但它的构造过于笨拙庞大,无法植入患者胸腔,只能退而求其次放在空间更大的腹腔里,并且第一代产品的损坏率极高,患者术后 1 年生存率仅为 52%。

  1997年Thoratec公司推出了使用轴流泵的第二代VAD系统——Heartmate II,随后在2000年7月进行了首例移植,在2001年开始临床试验。第二代VAD体积小,能够植入患者胸腔,可靠性显著提高,便携性也极大增强,因此Heartmate II一经问世,很快涌现了其他研制第二代VAD的公司,其中较为成功的是在2001年JarvikHeart公司提出了应用了第二代VAD技术的Jarvik 2000、2002年Berlin Heart公司推出第二代VAD技术的INCOR系统以及2014年ReliantHeart公司的第二代VAD HeartAssist 5等。

  Heartmate II 是目前全世界使用数量最多的血液泵,在部分国家地区仍在继续使用。

  2014 年,Thoratec 公司研发出第三代离心泵技术的 Heartmate III。Heartmate III采用磁悬浮技术,相较第二代VAD体积稍大,因悬浮技术减少了轴承的使用,延长了血泵使用时间。随着 2015 年 10 月 Heartmate III 获得欧盟 CE 认证(后于 2017 年 8 月获得美国 FDA 认证),各项临床试验迅速以大规模铺开,并验证了良好的临床效果,至今已有上千名患者受益。2019年3月,顶尖医学杂志The New England Journal of Medicine报道了历时5年的MOMENTUM 3临床随机对照试验结果,植入Heartmate III的患者相较植入Heartmate II的患者,由于更低的更换率,获得了更好的生存率,证实了第三代VAD系统的有效性和优越性。

  2016年6月美敦力以 11 亿美元的价格买下人工心脏领域排名第二的 HeartWare 公司,推出旗下第三代VAD产品HVAD。2021年6月,美敦力宣布停止销售旗下人工心脏HVAD产品,并通知所有医生停止植入新的HVAD产品。美敦力HeartWare HVAD召回的导火索之一是其控制器问题,HeartWare在更换了一批控制器后导致泵无法初始启动、重启或者在泵停止后重启延迟。另一方面,也因为其血液破坏过多,导致术后脑卒中发生率很高。

  永仁心医疗器械公司的植入式左心室辅助系统EVAHEART是目前国内唯一获药监局批准可长期使用的人工心脏产品, 永仁心EVAHEART是采用纯水悬浮技术的第三代离心式左心室辅助系统。其创新的纯水系统,能让人工心脏的叶轮系统悬浮在水里,隔绝血液和轴承,从而减少了血液细胞的损害。永仁心具有独家脉动性特点,模拟真实心脏,产生搏动血流,可以维持患者30mmHg左右的脉压差,产生脉搏,保护血管和内脏,减少胃肠道出血,降低右心衰发生率。其工作转速为2000rpm左右,是目前全球已上市的产品中转速最低的血泵,极低的转速可以避免叶轮对血液的破坏,血液兼容性较好。

  苏州同心医疗器械公司旗下产品CH-VAD于2016年进入国家创新医疗器械特别审批“绿色通道”, 2018年底获得国家药监局的临床试验许可,共完成25例手术,2例患者死亡,原因分别是肺部感染和多器官功能衰竭,经委员会判定与装置无关;余23例患者均达到3个月临床终点,中长期随访均生存。CH-VAD在2021年获得NMPA批准用于短期辅助。CH-VAD是采用磁悬浮技术的第三代离心式左心室辅助系统,是由阜外医院团队和同心医疗团队联合开发的产品。据同心医疗信息,和雅培Heartmate 3相比,CH-VAD的磁悬浮刚度更高,血液流动的流场品质更高(剪应力低、流动冲刷充分),体外测试得到的血液相容性更好。

  航天泰心科技有限公司第三代VAD产品HeartCon心室辅助装置(“火箭心”) 直径45毫米、质量180克、功耗5瓦,达到了国际先进水平。已于2019年3月开展临床试验,目前50例临床试验均已完成。其产品拥有自主知识产权,所有零部件均在中国制造。HeartCon采用磁液悬浮技术,体积小于CH-VAD,临床数据良好。

  核心医疗已完成第一代产品CorHeart 6设计定型,并开始注册申报,目前正开展临床实验,该产品创新地采用单轴磁悬浮技术,有效减少体积,是目前设计体积最小的人工心脏产品。其二次流道也比CH-VAD及HeartCon更短。CorHeart 6的临床试验于2021年12月启动,目前已经在武汉协和医院及深圳阜外医院各完成一例。

  长治市久安人工心脏科技开发有限公司第三代VAD产品“久安心” 于2018年3月通过伦理审核开始临床试验,并于2018年5月完成3例临床植入,后续没有更多公开信息。

  体外心室辅助设备由于血泵主体位于体外,因此常用于中短期心脏功能支持,常见于复杂PCI和复杂搭桥手术的围术期支持,以及心源性休克的心脏功能支持治疗。

  1、Impella心脏轴流泵是目前最小的心室辅助支持系统,其工作原理是使用微型轴流泵模拟正常生理过程将血泵至升主动脉以直接降低左室负荷并主动地向全身供血,可直接降低左心室压力和容量,增加主动脉前向血流,升高主动脉压、平均动脉压、心输出功率,增加冠状动脉血流灌注,改善氧平衡,降低心源性休克患者住院病死率。

  2、TandemHeart 是一种由体外离心泵供能的经皮左房-髂动脉旁路,可向动脉内提供3.5-4.0 L /min 的血流。TandemHeart增加了平均动脉压和全身血流量并显著提高心输出功率,降低了左心室压力、心脏做功及氧耗量。因此也主要应用于复杂PCI或心源性休克患者的治疗。

  3、CentriMag采用磁悬浮血泵,在患者支持期间,控制台用于控制泵速、产生血流,并监控系统的运行。2019年12月6日,CentriMag循环支持系统获得FDA批准用于提供最长30天的临时性血液循环支持措施,以治疗暂时无法脱离体外循环的心脏术后或无法确认是否需要长期心脏替代治疗的患者。

  4、Berlin Heart公司的EXCOR是采用第一代VAD的搏动式血泵,这种装置原理简单,应用可靠,泵头透明,有利于观察血栓形成,EXCOR泵头外置便于更换,泵头容积从10~60 ml共有6种,适用于从婴儿到青少年患者。Berlin EXCOR是目前儿科应用最多、也是唯一获得美国FDA批准的儿童用心室辅助装置。

  5、心擎医疗以研发世界前沿的体外中短期心室辅助装置(体外人工心脏)为主要目标。其主要在研产品为体外磁悬浮人工心脏,用于中短期的心脏功能支持。是目前体外人工心脏领域唯一一家中国企业。

  无论是第几代人工心脏,都必须靠外源性的电源供给能量,由一根泵缆穿过体内“隧道”对其进行供电,这给患者带来一定不便。目前,国内外正在研发设计为人工心脏无线充电的方式。Calon Cardio-Technology公司和Leviticus Cardio正在联合研发无线充电产品。该产品使用Calon Cardio的泵体技术---CALON MiniVAD,和Leviticus Cardio公司的顶级无线充电技术--FiVAD。今天两家公司同时宣布CALON MiniVAD与FiVAD联合完成60天的体内临床前研究,成功验证了这两项创新技术的整合可行性 ,植入后显示CALON MiniVAD与FiVAD可以持续超过10小时无需充电,一整天无需任何外部设备。未来将通过大规模临床试验来验证两项创新技术安全性和有效性。

  生理脉动性血流对于人体循环系统起着不可或缺的作用,若脉动性消失,可造成严重的心血管疾病风险。心力衰竭患者往往伴随血管内皮功能障碍、炎症反应、RAAS系统激活、血栓形成等等风险。脉动血流可以辅助室间隔摆动,降低右心衰的发作率,并降低瓣膜生成和关闭不全的发生率,同时增加血管弹性,提高组织灌注,减少患者消化器官出血,使得LVAD术后的患者获益更大。连续流心脏泵在保留流量的同时,但忽略了脉动性的重要性,因此对于LVAD术后的终末期心衰患者,如何将脉动特性融入到左室辅助装置中,是一个值得探索的新课题。随着左室辅助装置产品不断的迭代,目前产品例如HeartmateⅢ、EVAHEART,已经在应用独特的设计来产生脉动性。在研的产品中,也更多以脉动血流为主要设计方向。

  Heartmate III通过程序设定,周期性改变转速,从而使流量产生变化,产生搏动血流。虽然这种变化不是根据心脏生理周期进行,但同样可以产生一定脉压差,维持血管弹性,减少消化器官出血。

  EVAHEART依靠独特开放式叶轮设计,已实现了仿生理脉动血流的部分功能,收缩期增加射血,舒张期减少射血,可维持20-30mmHg脉压差,产生搏动血流。相比Heartmate III,EVAHEART的搏动性和正常心脏生理周期接近,更为生理。

  SynCardia、ABIOCOR等全人工心脏有两个塑料腔室,来模仿心脏。每个塑料腔室被一层膜分为两部分,一部分是具有空气的心室而另一部分是具有血液的心房。具有 SynCardia 心脏的患者携带 6 千克的空气压缩机,压缩机连接着穿过腹部的管道,将空气输送到两个心室,通过推动它们的膜以推动另一侧心房的血液泵出。压缩机每分钟120次工作,产生心跳和搏动血流,维持稳定的脉压差。

  法国CorWave公司开发出一种创新技术来制造LVAD。与以往采用旋转的叶轮来推动血液不同,CorWave公司的技术用上下振动的高分子膜推动血液流动。这种技术的优势在于:一,它对血液中血细胞的伤害较小;二,它能够产生与正常生理情况类似的脉动型血流,产生较高脉压差。

  Impella是目前唯一一款上市的介入型血泵。2021年营收超10亿美元。介入性血泵主要用于高危PCI手术的保护。介入性血泵体积小巧,则易于植入,手术创伤小。减少患者术后住院时间及术后感染风险。但其转速极高,只能短期辅助,不能长期使用。目前国内已有多家机构在开发类似产品。苏州心领迈德的pVAD产品即将进入型式检验。浙江迪远医疗器械有限公司的pVAD产品正在进行动物实验。

  早在1969年,美国医生Cooley就首次为一名47岁男性成功植入一颗全人工心脏,以作为移植前过渡治疗。1982年12月,Jarvik 7 TAH被植入一位患者体内,患者成功生存了112天。1985到1991年,大约有170例患者使用Jarvik 7 TAH作为移植前的过渡治疗,然而在此期间,Jarvik 7 TAH逐渐出现败血症及多器官功能衰竭等并发症。1991年,美国FDA停止了Jarvik 7 TAH的临床应用。随后,CaridoWest公司将Jarvik-7 TAH改进设计并命名为CardioWest TAH。2004年,美国FDA批准CardioWest全人工心脏作为移植前的辅助治疗措施,使CardioWest成为唯一一个经美国FDA以及欧洲CE认证可进行临床应用的全人工心脏。

  2013年12月,法国Carmat公司TAH被首次植入人体, Carmat人造心脏由生物材料研发而成,不需要移植者服用免疫抑制药物。Carmat TAH内部有一个复杂的传感器和微处理器系统,它可以监测病人身体内部的变化,并根据病人身体机能需要,改变血液流动,能够根据病人的活动来加速或者减缓血液流动,是机理上与人类心脏最相近的人工心脏。当前则正在临床试验当中。